Bases moleculares do armazenamento da memória

O mecanismo utilizado para o armazenamento de memórias em seres vivos ainda não é conhecido. Estudos indicam a LTP (long-term potential) ou potencial de longa duração como a principal candidata para tal mecanismo. A LTP foi descoberta por Tim Bliss e Terje Lomo num estudo sobre a capacidade das sinapses entre os neurônios do hipocampo de armazenarem informações. Descobriram que um pequeno período de atividade elétrica de alta freqüência aplicado artificialmente a uma via hipocampal produzia um aumento na efetividade sináptica. Esse tipo de facilitação é o que chamamos de LTP. Os mecanismos para indução de LTP podem ser dos tipos associativos ou não-associativos.

A LTP apresenta diversas características que a tornam uma candidata muito apropriada para o mecanismo do armazenamento de longa duração. Primeira, ocorre em cada uma das três vias principais mediante as quais a informação flui no hipocampo: a via perforante, a via das fibras musgosas e a via das colaterais de Schaffer. Segunda, é induzida rapidamente e, por fim, depois de induzida ser estável. Isso permite a conclusão de que a LTP apresenta características do próprio processo de memória, ou seja, pode ser formada rapidamente nas sinapses apropriadas e dura por um longo tempo. Vale lembrar que apesar da LTP apresentar características em comum com um processo ideal de memória, não se consegue provar que ela seja o mecanismo utilizado para o armazenamento de memória.

Em relação à LTP na via das fibras musgosas e na via das colaterais de Schaffer, pode-se melhor detalhar da seguinte maneira:

Fibras musgosas:
As informações recebidas pelo giro denteado do córtex entorrinal são transmitidas para o hipocampo através das células granulares, as quais os axônios formam a via das fibras musgosas que termina nos neurônios piramidais da região CA3 do hipocampo. As fibras musgosas liberam glutamato como neurotransmissor. A LTP nas fibras musgosas é do tipo não associativa, ou seja, não depende de atividade pós-sináptica ou de outros sinais chegando simultaneamente , depende apenas de um pequeno surto de atividade neural de alta freqüência nos neurônios pré-sinápticos e do conseqüente influxo de cálcio. Esse influxo de cálcio ativa uma adenilato ciclase dependente de cálcio e calmodulina(tipo1); essa enzima aumenta o nível de AMPc e o AMPc ativa a proteína cinase dependente de AMPc(PKA). Essa cinase adiciona grupamentos fosfato a certas proteínas e, assim, ativa algumas e inibe outras. A LTP nas fibras musgosas pode ser influenciada por sinais de entrada modulatórios pela noradrenalina. Esse sinais de entrada ativam receptores aos quais os transmissores se ligam, e esses receptores ativam a adenilato ciclase. O papel da LTP nas fibras musgosas sobre a memória ainda é obscuro.
Colaterais de Schaffer:
As células piramidais na região CA3 do hipocampo enviam axônios para a região CA1 formando a via das colaterais de Schaffer. A LTP nestas é do tipo associativa, ou seja, requer atividade concomitante tanto pré quanto pós-sináptica. Assim, a LTP só pode ser induzida na via das colaterais de Schaffer se receptores do glutamato do tipo NMDA forem ativados nas células pós-sinápticas. É importante lembrar que há dois receptores importantes para o glutamato: o NMDA e o não-NMDA. O canal do receptor NMDA não funciona rotineiramente pois está bloqueado por íons magnésio que são deslocados apenas quando um sinal muito forte é gerado na célula pós-sináptica. Tal sinal faz com que as células pré sinápticas disparem em alta freqüência resultando numa forte despolarização que expelem o magnésio e permitem o influxo de cálcio. Essa entrada de cálcio desencadeia uma cascata de reações que é responsável pelo aumento persistente da atividade sináptica. Esse achado foi interessante pois forneceu a primeira evidência para a proposta de Hebb que estabelecia que “quando um axônio da célula A (...) excita a célula B e repetidamente ou persistentemente segue fazendo com que a célula dispare, algum processo de crescimento ou alteração metabólica ocorre em uma ou ambas as células, de forma que aumente a efetividade, (eficácia) de A como uma das células capazes de fazer com que B dispare”. Um dos mecanismos responsáveis pelo fortalecimento dessa conexão é o aumento na sensibilidade de receptores AMPA. Outra possibilidade é a redução na reciclagem de receptores AMPA, permitindo que eles permaneçam ativos por mais tempo. Além disso, após uma indução sináptica de LTP, há um aumento na liberação de transmissores dos terminais pré-sinápticos.

à medida que se inicia a fase tardia da LTP, diversas horas após a indução, os níveis de AMPc aumentam e esse aumento do AMPc no hipocampo é seguido pela ativação da PKA e da CREB-1. A atividade de CREB-1 no hipocampo parece levar à ativação de um conjunto de genes de resposta imediata e esses genes atuam de forma a iniciar o crescimento de novos sítios sinápticos. Estudos mostraram que a PKA, proteína cinase, é de extrema importncia para a conversão da memória de curta em memória de longa duração, talvez porque a cinase fosforila fatores de transição como a CREB-1, que por sua vez ativam as proteínas necessárias para uma LTP duradoura.